近日，我校基础医学院张茂副教授团队联合武汉大学泰康生命医学中心逯杨研究员团队，在《美国科学院院报（PNAS）》(IF=9.4 ISSN 0027-8424)发表题为《二氧化碳通过Ptc2凝集体去磷酸化Hsp90来增强侵袭性念珠菌感染中棘白菌素疗效(CO2 potentiates echinocandin efffcacy during invasive candidiasis therapy via dephosphorylation of Hsp90 by Ptc2 in condensates)》的研究论文。
研究揭示了宿主CO2浓度影响念珠菌对棘白菌素敏感性的机制，明确其通过Ptc2使Hsp90去磷酸化增强疗效，同时发现体内治疗易诱导耐药，强调了CO2对真菌药敏影响及检测体内药敏的必要性，为优化抗真菌治疗策略、深入探究真菌耐药机制提供方向。我校张茂副教授为论文第一作者，武汉大学泰康生命医学中心逯杨研究员为该论文通讯作者，安徽医科大学第一附属医院研究生黄文强、基础医学院研究生何勇参与研究，我校为第一作者单位。
该项研究综合运用多种实验方法深入探究了真菌耐药机制。研究者通过定量磷酸化蛋白质组学实验，对比野生型和Ptc2突变体在空气及5% CO2条件下的差异，鉴定Ptc2潜在靶蛋白；借助体内免疫沉淀、体外GST pull-down等生化实验，明确Ptc2与Hsp90、Ssb1的相互作用及去磷酸化关系；利用荧光标记和体外重组实验，研究蛋白的相分离行为；构建小鼠系统性感染模型，评估CO2对棘白菌素治疗效果的影响以及体内耐药表型的诱导情况。
研究结果表明，宿主CO2浓度显著影响念珠菌对棘白菌素的敏感性。在5% CO₂环境下，Ptc2形成可逆凝聚物，特异性招募Hsp90并使其在S376位点去磷酸化，降低钙调神经磷酸酶Cna1水平，增强卡泊芬净等棘白菌素的抗真菌疗效；同时，Ptc2还可靶向Ssb1，且不依赖于CO2浓度调节卡泊芬净敏感性。此外，体内实验显示，宿主CO2浓度能提升棘白菌素在系统性念珠菌病治疗中的疗效，但治疗过程中念珠菌易对宿主CO2浓度产生棘白菌素耐药表型，导致治疗失败，且这种现象在非白念珠菌中也存在。该研究为理解真菌耐药机制提供了新视角，也为优化抗真菌治疗策略提供了方向。
研究得到国家自然科学基金等项目的资助。（基础医学院）
论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2417721122