近日，我校李俊教授团队在肝脏领域顶级期刊《肝脏病学（Hepatology）》（IF=17.298)上发表题为《GRP/GRPR通过IRF1调控Caspase1炎性小体和NOX2依赖的氧化应激促进酒精性肝损伤（GRP/GRPR enhances alcohol-associated liver injury via the IRF1-mediated Caspase-1 inflammasome and NOX2-dependent ROS pathway）》的研究性论文。博士后李海迪为第一作者，陈鑫、徐节节和朱琳为本文共同第一作者，李俊教授为通讯作者，孟晓明教授为共同通讯作者，我校药学院为第一完成单位。
酒精性肝病是酒精依赖成瘾和长期过量饮酒所致的一类肝脏疾病，主要包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、肝硬化和肝癌。在我国饮酒过量群体庞大，酒精性肝病发病率逐年增长，目前占总肝病发病率的14.8%，约六千万人患病。迄今为止，除了长期禁酒，酒精性肝损伤（alcohol-associated liver injury，ALI) 在药物和干预治疗方面进展仍面临很多挑战。肝巨噬细胞调控的炎症反应和损伤修复在ALI的发病中发挥核心作用，寻找潜在新靶点抑制肝巨噬细胞的活化和调控的炎症反应成为治疗ALI关键。
该研究发现在酒精性肝病患者、动物模型及体外模型中，酒精促进肝巨噬细胞中胃泌素释放肽（GRP）/胃泌素释放肽受体（GRPR）表达升高，其升高的原因可能与酒精激活组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化（H3K27ac）相关。采用GRPR全身性敲除小鼠和髓系细胞特异性敲除小鼠发现GRPR的缺失可明显减轻酒精诱导的肝脏损伤和炎症反应。通过RNA测序发现高表达的GRPR可上调干扰素调节因子1 (IRF1)。IRF1作为转录因子一方面与半胱天冬酶1（Caspase1）启动子区结合，增加Caspase1表达，介导炎性小体促进炎症反应；另一方面IRF1与NADPH氧化酶2 (NOX2)启动子区结合，促进NOX2表达，激活氧化应激反应，加重肝脏损伤。以上结果提示了GRPR在酒精性肝损伤中的重要调控作用。GRPR作为一种G蛋白偶联受体，是重要的药物开发靶点，课题组筛选GRPR新型拮抗剂RH-1402可显著减轻酒精性肝损伤，为ALI防治提供新靶点和药物。
据悉，该团队聚焦于GRPR在肝、肾等器官损伤和炎症中的新功能，在《肝脏病学（Hepatology）》《分子治疗学（Molecular Therapy）》等国际著名学术期刊发表原创性论文，授权国家发明专利两项，并在国家自然科学基金、安徽省科技重大专项等科研项目的支持下，开展了RH-1402治疗相关疾病的1.1类新药的临床前研究，有望为临床治疗提供新的候选药物。（药学院 科研办）